COVID-19 I IMUNITET – RAZMIŠLJANJE JEDNOG OBIČNOG SRPSKOG BIOLOGA

“Propast imuniteta krda” – naslov na portalu NovaS vezan za aktuelni koronavirus (stručni naziv za virus je SARS-CoV-2, dok se oboljenje koje izaziva obično naziva COVID-19) koji mi je pre par dana privukao pažnju i moram reći zabrinuo. Iz ovog naslova iole upućeni čitaoci bi mogli zaključiti da oboleli ne stiču dugoročniji imunitet, te da ni vakcine kojima se nadamo ne mogu puno pomoći. Zebnja se pojačala videvši da se u članku navode rezultati ozbiljnih naučnih istraživanja. Ipak, posle čitanja nekoliko redova shvatam da iza članka ne stoje stručnjaci, već je u pitanju delimični prevod inostranog članka i tumačenje rezultata od strane pojedinaca koji nisu za to kvalifikovani. To je postalo očigledno kada autorka poistovećuje virus gripa sa koronavirusima, koji su u biološkom smislu slični koliko je i komarac sličan čoveku. Detaljnom analizom originalnog teksta i citiranih naučnih radova zaključujem da niti su naučnici utvrdili da se ne uzdamo u “imunitet krda” (u našem jeziku je prikladnije koristiti izraz kolektivni imunitet), niti njihovi rezultati na to ukazuju. Naime, rezultati ove studije samo pokazuju da nivo zaštitnih antitela na SARS-CoV-2 značajno opada u serumu pacijenata nekoliko nedelja nakon infekcije, što je u neku ruku i očekivano. Verujući da autorka članka nije jurila za senzacionalizmom, može se zaključiti da se u tekstu imunitet poistovećuje sa detektabilnim prisustvom antitela, što i nije baš isto…

Imunitet bi se uprošćeno mogao definisati kao sposobnost organizma da se izbori sa invazijom patogenih mikroorganizama. Ovo bi u teoriji značilo da osoba imuna na SARS-CoV-2 ne razvija kliničku sliku bolesti u slučaju infekcije sa ovim virusom, jer imuni odgovor efikasno eliminiše isti. Većina ljudi zna da se imunitet stiče kada se izložimo patogenom mikroorganizmu, jer onda stvaramo specifična antitela koja nas štite u slučaju ponovne infekcije istim mikroorganizmom. Otuda i poistovećivanje imuniteta sa nivoom specifičnih antitela. Ipak, priča je mnogo složenija.

Imuni sistem se sastoji od različitih ćelija, tkiva, organa, tečnosti, međućelijkih prostora, limfnih i krvnih sudova, koji su raspoređeni širom organizma. Ipak, ključni igrači su bela krvna zrnca, poznatija kao leukociti. Ove ćelije cirkulišu kroz krvotok, ali za razliku od ostalih krvnih ćelija imaju sposobnost da izađu iz krvotoka u međućelijske prostore širom organizma, pre nego što se kroz limfne sudove vrate u krvotok. Razlog ovog “izleta” je sposobnost leukocita da prepoznaju strana tela, uključujući i patogene mikroorganizme koji mogu da dospeju u naše telo. Ovo prepoznavanje se odvija kroz direktan kontakt koji leukociti ostvaruju sa molekulima (najčešće glikoproterinskim receptorima) koji su dostupni na površini mikroorganizama. Ovi molekuli mikroorganizama se nazivaju antigeni, jer njihova interakcija sa određenim receptorima na površini leukocita je okidač za razvoj imunog odgovora. U suštini možemo razlikovati nespecifični i specifični imuni odgovor, mada se oni prepliću i njihove komponente se ne mogu jasno odvojiti. Nespecifični imuni odgovor počinje da se razvija gotovo istovremeno sa detekcijom patogenih mikroorganizama i kroz nekoliko časova ili dana dostiže svoj pun kapacitet. Kao što mu i ime kaže, on nespecifično reaguje na različite mikroorganizme i uključuje brojne mehanizme poput inflamacije (dovodi do oticanja, crvenila i bola na mestu infekcije) i povišene telesne temperature koja nepovoljno utiče na neke mikroorganizme, a sa druge strane pospešuje stvaranje novih leukocita (verovatno znate da je povećani broj leukocita znak infekcije). Jedan od najvažnijih mehanizama imunog odgovora je fagocitoza, proces u kom određene vrste leukocita (neutrofili, makrofazi, dendritske ćelije, B-ćelije) nakon inicijalnog kontakta uvlače mikroorganizam unutar ćelije i uništavaju ga pomoću digestivnih enzima koji su prisutni u lizozomima. Iako se fagocitoza obično ubraja u mehanizme nespecifičnog imunog odgovora, ona je odgovorna i za inicijaciju specifičnog imunog odgovora koji vodi stvaranju imuniteta, što i jeste u fokusu ovog teksta.

Specifični imuni odgovor se razvija u toku nekoliko dana ili nedelja i usmeren je protiv određene vrste mikroorganizma. Za razvoj specifičnog imuniteta odgovoran je tip leukocita koji nazivamo limfociti. Postoje dve grupe limfocita, B- i T-limfociti (često označeni i kao B- i T-ćelije). Limfociti se produkuju u koštanoj srži, a njihovo sazrevanje se odvija u koštanoj srži (B-limfociti) i timusu (T-limfociti). Tokom sazrevanja u limfocitima se odvijaju procesi rekombinacije gena odgovornih za receptore koji su prisutni na površini ovih ćelija. Tako svaki limfocit ima samo jedan tip receptora na površini, ali ovi rekombinacioni mehanizmi omogućavaju da naš organizam stvori jako veliki broj različitih limfocita (procenjuje se preko 10na18). Receptori na limfocitima interaguju sa antigenima na površini mokroorganizama koji imaju odgovarajući oblik (kao ključ i brava), tako da je pomenuta raznovrsnost receptora limfocita ključna za mogućnost interakcije sa širokim spektrom antigena. Ovo nam omogućava da razvijemo specifični imuni odgovor na gotovo sve mikroorganizme koji dospeju u naš organizam! Kao što sam pomenuo ranije, sve počinje od fagocitoze. Naime, ćelije poput makrofaga i B-limfocita ne samo da uništavaju mikroorganizme fagocitozom, već imaju i sposobnost da tokom ovog procesa prepoznaju antigene i postave ih na svoju površinu. Ove ćelije na povratku u krvotok prolaze kroz limfne čvorove i druge organe limfnog sistema gde cirkulišu T-limfociti. Ovde T-limfociti sa receptorima koji po obliku odgovaraju izloženim antigenima interaguju sa pomenutim kompleksom u procesu poznatom kao prezentacija antigena i dolazi do njihove aktivacije. Nakon aktivacije, T-limfocit počinje da se deli (klonalna proliferacija) i stvara veliki broj T-limfocita sa istim receptorom na površini (prepoznaje specifični antigen na površini određenog mikroorganizma). Jedan broj novostvorenih T-limfocita se razvija u efektorne T-limfocite koji su odgovorni za deo specifičnog imunog odgovora koji nazivamo ćelijski imunitet. Ovi T-limfociti prepoznaju ćelije sopstvenog organizma koje su inficirane i uništavaju ih zajedno sa mikroorganizmima koji se nalaze u njima. Ovaj mehanizam je veoma važan kod virusnih infekcija, jer virusi se umnožavaju isključivo unutar naših ćelija. Drugi deo T-limfocita se razvija u takozvane pomoćne T-limfocite, koji proizvode različite signalne molekule kojima regulišu mnoge aspekte imunog odgovora. Između ostalog, ukoliko B-limfocit prezentuje antigen ovi pomoćni T-limfociti će poslati signalne molekule da aktiviraju ovaj B-limfocit. Nakon aktivacije i B-limfociti ulaze u klonalnu proliferaciju stvarajući veliki broj B-limfocita sa istim receptorom (prepoznaje specifični antigen na površini određenog mikroorganizma). Ovi B-limfociti su odgovorni za aspekt specifičnog imunog odgovora koji je poznat kao humoralni imunitet. Naime, nakon klonalne proliferacije većina B-limfocita se razvija u plazma ćelije, koje stvaraju veliki broj svojih specifičnih receptora i umesto njihovog pozicioniranja na svojoj površini oslobađaju ih izvan ćelije. Ovi oslobođeni receptori B-limfocita su poznatiji kao antitela. Kao i leukociti, antitela cirkulišu kroz krvotok, ali izlaze u međućelijske prostore širom organizma gde se vezuju za odgovarajuće antigene na površini specifičnih mikroorganizama i kroz nekoliko različitih mehanizama pomažu njihovo uništenje. Postoji nekoliko tipova antitela, ali za imuni odgovor su najznačajnija IgM (poznata kao kratkoživeća) i IgG (dugoživeća) antitela. IgM antitela se stvaraju brže i igraju važnu ulogu u suzbijanju mikroorganizama tokom akutne faze infekcije, te su prisutna u cirkulaciji obično nekoliko dana do nekoliko nedelja. Sa druge strane, IgG antitela se stvaraju sporije, ali ostaju u cirkulaciji mesecima ili godinama, a u nekim slučajevima i doživotno! Pitate se kako je to moguće da antitela traju godinama? Ono što sam propustio da kažem jeste da se posle klonalne proliferacije jedan deo B- i T-limfocita razvija u takozvane memorijske ćelije, koje zajedno sa IgG antitelima predstavljaju osnovu specifičnog imuniteta. Suština je da ukoliko se ponovi infekcija istim mikroorganizmom, specifična antitela i memorijske ćelije reaguju brzo i unište ga pre nego ispolji svoj patogeni potencijal.

Ovde dolazimo do razloga zašto sam i počeo da pišem ovaj tekst. Detekcija nivoa zaštitnih antitela je najlakši i uglavnom pouzdan pokazatelj prisustva specifičnog imuniteta, ali opadanje nivoa antitela tokom vremena je očekivano i ne znači zasigurno i gubljenje specifičnog imuniteta. Čak i kada nivo zaštitnih antitela padne ispod detektabilnog, mi ne možemo isključiti mogućnost prisustva memorijskih ćelija koje bi bile odgovorne za specifični imunitet. Treba znati da nakon bilo koje infekcije započinje na neki način trka između patogenog mikroorganizma i našeg imunog odgovora, tako da i minimalno prisustvo komponenti specifičnog imuniteta može značajno ubrzati naš imuni odgovor i smanjiti verovatnoću da patogeni mikroorganizam dovede do razvoja težih oblika bolesti. Koliko će dugo trajati specifični imunitet zavisi od mnogih faktora, pre svega antigena prisutnih kod patogenih mikroorganizama, ali i intenziteta infekcije, našeg imunološkog statusa, prisustva drugih patogenih mikroorganizama, korišćenja lekova… Mada možemo reći da antigeni u najvećoj meri determinišu trajanje specifičnog imuniteta, ostali navedeni faktori utiču na mogućnost odstupanja od očekivanog u određenom broju slučajeva. To je još jedan od razloga zašto prezentovana istraživanja vezana za COVID-19 treba uzeti sa dozom opreza, jer se ne radi o eksperimentu sa reprezentativnim uzorkom, već uglavnom o studijama baziranim na pacijentima koji su lečeni u bolnicama. Kad smo već kod COVID-19, kao jedan od čestih argumenata u prilog odsustva specifičnog imuniteta nakon bolesti navode se slučajevi reinfekcije nakon svega par meseci. Ovde moram da kažem da ja još uvek nisam video naučno prezentovane slučajeve reinfekcije, ali ne isključujem ovakvu mogućnost i evo nekih mogućih objašnjenja. Ukoliko je neko bio u kontaktu sa osobama obolelim od COVID-19 preporučeno je da se testira. “RealTime-PCR” test koji se koristi je jako osetljiv i može detektovati prisustvo jako malog broja virusa u uzorku. Na ovaj način osobe koje su inficirane malim brojem virusa, manjim od takozvane infektivne doze, ne mogu da se razbole i samim tim niti da razviju imunitet, ali se nakon pozitivnog testa smatraju zaraženim. Naravno, ukoliko ove osobe kasnije dođu u kontakt sa infektivnom dozom virusa razviće kliničku sliku COVID-19, što bi se moglo smatrati reinfekcijom. Slična situacija je moguća i kod osoba koje prilikom prve infekcije razviju obično blage simptome, jer imuni odgovor brzo eliminiše virus i specifični imunitet se ne razvije u punom kapacitetu, što ove osobe čini podložnim reinfekciji nakon određenog vremena. U ovom trenutku ne znamo koliko su česti pomenuti slučajevi kod COVID-19 i ne možemo zbog uočenih reinfekcija tvrditi da infekcija sa SARS-CoV-2 ne stvara trajniji imunitet. Lično bih bio veoma iznenađen ukoliko se utvrdi da infekcija koja razvije uobičajenu kliničku sliku COVID-19 ne stvori zaštitni imunitet u trajanju od bar godinu ili dve, a kod težih slučajeva i duže. Druga mogućnost za pojavu reinfekcija su mutacije koje se mogu desiti kod virusa u genima za antigene. Ovakve mutacije mogu stvoriti sojeve virusa koji imaju različite antigene, te infekcija jednim sojem ne bi stvorila imunitet na drugi soj. Neke mutacije kod SARS-CoV-2 su već opisane, ali još uvek nemamo potvrde da one utiču na antigena svojstva virusa. I na kraju ovog spekulativnog dela teksta moram da pomenem koinfekcije, kada je osoba inficirana sa dve ili više vrsta patogena. Najčešće infekcija jednim mikroorganizmom “iscrpi” imuni odgovor i otvori put za infekcije drugim mikroorganizmom (sekundarna infekcija). Kod COVID-19 je već opisano da primarna virusna infekcija može biti praćena bakterijskim infekcijama, što je teoretičarima zavere bilo dovoljno da plasiraju priče da je ova bolest u stvari uzrokovana bakterijama. Koinfekcije su i razlog zašto se u terapiji COVID-19 često koriste i antibiotici, kao lekovi protiv bakterija. U svakom slučaju koinfekcije mogu onemogućiti stvaranje specifičnog imuniteta i biti mogući uzrok reinfekcija.

Pored prirodnog načina sticanja imuniteta infekcijom patogenim mikroorganizmom, imunitet se može ostvariti i veštački – vakcinama. Postoji više različitih tipova vakcina, počevši od takozvanih “živih” vakcina koje sadrže patogene mikroorganizme koji su na različite načine oslabljeni i ne izazivaju infekciju, preko vakcina koje sadrže mrtve/inaktivirane mikroorganizme, do onih koje sadrže samo određene delove mikroorganizama. Kada govorimo o vakcini za COVID-19, informacije govore da se razvijaju vakcine nove generacije zasnovane na rekombinantnoj tehnologiji. U ovom slučaju vakcine sadrže samo virusne antigene proizvedene u različitim tipovima ćelija u koje su ubačeni odgovarajući geni, ili su čak ovi virusni geni deo vakcine i naš organizam ih koristi da prvo proizvede virusne antigene, a onda i da stvori specifični imunitet na njih. Ovih dana čitamo da su neke vakcine u trećoj fazi ispitivanja, da su dosadašnji rezultati obećavajući, te da možemo očekivati da budu odobrene krajem ove ili početkom sledeće godine. Ovo su svakako dobre vesti, ali i malo kontradiktorne sa vestima o nemogućnosti stvaranja trajnijeg imuniteta. Naime, ako infekcija sa SARS-CoV-2, kako se tvrdi u nekim člancima, ne stvara imunitet trajniji od nekoliko nedelja, kako očekivati da vakcine koje sadrže samo neke antigene budu efikasnije? Sve i da se ispostavi da infekcija ne stvara dugoročni imunitet, treba znati da u savremenim procedurama imunizacije postoje “trikovi” koji vakcine čine delotvornijim i u poređenju sa prirodnim načinom stvaranja imuniteta. Tu mislim na aluminijum, koji se u obliku soli dodaje u vakcine u malim koncentracijama, ali i neke druge aditive koji višestruko pojačavaju imuni odgovor i doprinose stvaranju dugotrajnijeg imuniteta. Već čujem protivnike vakcina kako vrište i na sam pomen aluminijuma u vakcinama, te iznose dokaze o njegovoj štetnosti. Ovde ću samo reći da svaka supstanca, pa čak i voda, može biti štetna ako se uzima u preveliko količini. Količine aluminijuma u vakcinama su daleko ispod štetnog nivoa i o tome ću verovatno pisati u nekom drugom blogu, jer ovde je tema imunitet i COVID-19. Druga opcija je mogućnost revakcinacije, odnosno administracije vakcina u više doza. Ovu opciju treba razlikovati od sezonskih vakcina koje se pripremaju za grip. Virus gripa ima razvijene mehanizme za brze mutacije antigena (najznačajniji su antigeni H i N) i u svakom trenutku u cirkulaciji je više sojeva virusa, pa se svake sezone pripremaju vakcine prema sojevima koji su u tom trenutku najprisutniji. Koronavirusi imaju znatno nižu stopu mutacija antigena i ja pretpostavljam da bar u bliskoj budućnosti neće biti neophodna priprema vakcina za različite sojeve SARS-CoV-2. Sa druge strane, iskustva nam govore da bi administracija vakcine u nekoliko doza mogla da vodi stvaranju višegodišnjeg imuniteta. Analizirajući dosadašnje rezultate istraživanja, može se pretpostaviti da je realno preporučiti tri doze vakcina za SARS-CoV-2 koje bi se primale kroz inicijalnu vakcinu, te 2 revakcinacije nakon 2-3 meseca i godinu dana. Revakcinacije možda neće biti potrebne u slučaju vakcine koju razvija Moderna, jer se u ovom slučaju antigeni stvaraju u osobama koje su primile vakcinu i količina stvorenih antigena je u relaciji sa njihovim imunim odgovorom. Na ovaj način se očekuje balansirana produkcija antigena prema stanju organizma, koja bi vodila stvaranju dugoročnijeg imuniteta. U svakom slučaju vakcine se trenutno čine kao najbolje rešenje u borbi protiv pandemije COVID-19, jer bi prirodno širenje infekcije i cilju stvaranja kolektivnog imuniteta pre svega izložilo riziku ogroman broj ljudi i opteretilo zdravstveni sistem do mere da ne bi mogli da računamo na uobičajene tretmane, što bi neizostavno vodilo visokoj smrtnosti od izlečivih bolesti i stanja.

Prirodnom infekcijom ili vakcinacijom se stvara takozvani aktivni imunitet. Glavne odlike aktivnog imuniteta su da zahteva određeno vreme da se razvije (obično nekoliko nedelja) i da kroz memoriju stvara dugotrajniju zaštitu. Sa druge strane postoji i pasivni imunitet, kada određeni organizam primi imunogene komponente (obično antitela) proizvedene u drugom organizmu. On može biti prirodan, kada se na primer antitela iz majke kroz mleko prenesu na dete gde ispoljavaju svoju zaštitnu ulogu. Pasivni imunitet može biti i veštački, i tretman protiv besnila je odličan primer. U ovom slučaju se koriste antitela proizvedena u laboratorijskim životinjama sa ciljem da brzo zaustave širenje ovog smrtonosnog virusa. To i jeste glavna pozitivna odlika pasivnog imuniteta, da deluje brzo i ne zahteva vreme da se razvije. Sa druge strane, pasivni imunitet ne stvara memoriju i nema dugotrajnije zaštite, već se gubi sa izčezavanjem antitela obično par nedelja nakon njihovog ubrizgavanja. Kada govorimo o COVID-19, više istraživanja je pokazalo da se serum pacijenata koji su se oporavili od ove bolesti (serum sadrži visoke koncentracije antitela), može uspešno koristiti u tretmanu obolelih. Ovo je jako važno kod najtežih slučajeva, kod kojih ovakav tretman može značiti spasavanje života. Mada se sve ređe piše o ovome, treba apelovati na pacijente sa visokim titrom antitela da doniraju serum i pomognu u borbi protiv ove pandemije. Imajući na umu pomenuta istraživanja koja ukazuju da nivo antitela na SARS-CoV-2 opada posle svega nekoliko nedelja, za doniranje seruma ne treba čekati previše, već se javiti nadležnim službama gde će stručnjaci na osnovu vašeg zdravstvenog stanja, rezultata serološkog i eventualno PCR testa, odlučiti da li i kada mošete donirati serum. Pošto se broj obolelih povećava iz dana u dan, možda bi i nadležni organi trebalo da više promovišu ovu akciju kako bi obezbedili tretman za veći broj bolesnika sa teškom kliničkom slikom.

Očigledno je da svet nije bio spreman za pojavu virusa kao što je SARS-CoV-2. Tu mislim na kombinaciju osobina prisutnih kod ovog virusa, pre svega lako prenošenje i sposobnost da se u organizmu brzo proširi iz gornjeg respiratornog trakta na pluća, uzrokujući tešku kliničku sliku. Sama pomisao da se na ove osobine doda i nemogućnost stvaranja dugoročnijeg imuniteta izaziva paniku, jer bi to značilo da se sadašnja kriza svetskih razmera može lako pretvoriti u kolaps celokupne ljudske zajednice. Mada i dalje ne znamo puno toga o SARS-CoV-2 i našem imunom odgovoru na njega, još uvek posedujemo značajne naučne potencijale koje možemo da upotrebimo u ovoj borbi. Zato, bar dok se ove mogućnosti ne iscrpe, bilo bi dobro da se uzdržimo od preranih zaključaka i senzacionalnih naslova koji mogu negativno uticati na svest ljudi u ovo vreme puno neizvesnosti. U ovom cilju svi bi trebalo da se ponašaju odgovorno, novinari da konsultuju stručnjake prilikom priprema tekstova o COVID-19, administracija da ličnim primerom pokaže odgovornost i poštuje mere prevencije, a svi mi da slušamo savete stručnjaka. Ono što je u ovom trenutku sigurno jeste da pravilno nošenje maski značajno smanjuje mogućnost infekcije. Zato, budi nindža!